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D-二聚體，到底有哪些臨床意義？

血栓性疾病是一種看似簡(jiǎn)單明了卻又錯綜復雜的一類(lèi)疾病，從患者個(gè)體到社會(huì )問(wèn)題的關(guān)聯(lián)愈加凸顯：血栓性疾病的年輕化趨勢難以遏制；老齡化社會(huì )的困局；血栓形成幾乎涉及到臨床各個(gè)專(zhuān)業(yè)。

從臨床角度來(lái)看，如何確認患者處于血栓風(fēng)險之中；如何進(jìn)行血栓栓塞事件的有效預防；如何選擇抗凝預防干預的最佳時(shí)機；是目前急需解決的疑難問(wèn)題。

流行病學(xué)調查及國內外大量臨床研究顯示，臨床大多數學(xué)科的疾病都有可能引發(fā)血栓性疾病。

隨著(zhù)臨床醫學(xué)的發(fā)展和社會(huì )科技的進(jìn)步，更加優(yōu)異的血栓標志物被普遍采納和廣泛應用，其臨床價(jià)值的深度挖掘為目前所面臨的血栓性社會(huì )問(wèn)題的解決提供了一條嶄新的途徑。

 

1.D-二聚體是什么?

 

血液中纖維蛋白單體(fibrinmonomer)經(jīng)活化因子xIII交聯(lián)后,再經(jīng)活化的纖溶酶水解產(chǎn)生特異的降解產(chǎn)物稱(chēng)為“纖維蛋白降解產(chǎn)物”。D-二聚體是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，其質(zhì)量濃度的增加反映體內高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。

簡(jiǎn)單來(lái)講，D-二聚體升高的來(lái)源有兩條：

1、已形成血栓的溶解；

2、纖溶系統激活或亢進(jìn)；正常人血液中有2-3%的凝血和纖溶處于活化狀態(tài)，故有D-二聚體的產(chǎn)生。因此，D-二聚體質(zhì)量濃度對血栓性疾病的診斷、療效評估和預后判斷具有重要的意義。

如果從血栓的兩大分類(lèi)，動(dòng)脈血栓及靜脈血栓的形成機制來(lái)看，動(dòng)脈血栓除卻血管內皮損傷之外，還有血小板活化、炎性介質(zhì)、趨化因子、凝血系統及血流動(dòng)力學(xué)異常等；靜脈血栓在血管內皮損傷之外也會(huì )涉及到凝血系統活化、血液瘀滯及獲得（遺傳）性抗凝、纖溶缺陷等。

那么我們再行詳細劃分一下其靜脈血栓相關(guān)因素有哪些？

根據靜脈血栓形成機制，更多的是利用D-二聚體的排除和血栓風(fēng)險評估價(jià)值；同樣對于動(dòng)脈血栓，D-二聚體的價(jià)值則更多體現在鑒別診斷和病情監測上。換句話(huà)說(shuō)，對于門(mén)急診病人可能更多的用于排除，而對于住院病人的偏重點(diǎn)更多在于動(dòng)態(tài)監測了。

了解清楚動(dòng)、靜脈血栓形成機制的本質(zhì)，便于我們從不同臨床科室的角度出發(fā)，精細剖析患者疾病情況，有側重點(diǎn)的、有針對性的明確D-二聚體的應用價(jià)值。

2.臨床價(jià)值一點(diǎn)點(diǎn)OR你的理解太片面

不論是早期替代FDP用于DIC的診斷、監測的優(yōu)越性，還是鑒于其高陰性預警性和高靈敏度的特點(diǎn)，在VTE排除、DIC早期診斷及溶栓治療監測中的價(jià)值，都將疾病尤其高危疾病的診斷鑒別時(shí)間大大提前和縮短。VTE復發(fā)的監測，抗凝藥物停藥的風(fēng)險評估，內、外、婦、兒多種疾病血栓風(fēng)險評估、病程動(dòng)態(tài)監測及預后評估，惡性腫瘤的預警信號…將可預見(jiàn)及不可預見(jiàn)風(fēng)險規避到最低。

 

在近年來(lái)的研究發(fā)現中，對于不明原因的D-二聚體顯著(zhù)增高的患者，當排除血栓性疾病和肝臟疾病后，應高度懷疑惡性腫瘤的可能性。要提醒臨床的是“不明原因的”或“無(wú)癥狀”靜脈血栓的存在，往往是癌癥發(fā)生的預警性征兆。

國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本身而位居第二位。1865年，Armand Trousseau報道，胃癌患者有自發(fā)凝血傾向，易形成靜脈血栓。后被大量臨床研究所證實(shí)，稱(chēng)為“Trousseau”綜合征。

近年來(lái)，隨著(zhù)癌癥患者存活時(shí)間的延長(cháng)，患者血栓栓塞發(fā)病率卻較前明顯增高。據統計，約90%的惡性腫瘤患者存在血栓形成傾向，此外臨床表現具有較強隱匿性（無(wú)癥狀的高凝狀態(tài)/血栓栓塞）、高危性（DVT、致死性PE和DIC）。

《中華檢驗醫學(xué)雜志》同時(shí)也指出血漿D-二聚體是評價(jià)CHD風(fēng)險的有效標志物；高D-二聚體比低者患CHD風(fēng)險高70%；D-二聚體濃度對于MI具有獨立的診斷價(jià)值。心電圖結合病史，診斷靈敏度從73%提高到 92%。

從該研究中我們可以明確發(fā)現作為局部缺血性胸痛病人的急性心梗發(fā)作或死亡的風(fēng)險因子，其CUTOFF值為0.58mg/L FEU時(shí)，D-二聚體陰性和陽(yáng)性組的死亡率/心梗發(fā)生率有顯著(zhù)的差異，這為臨床治療方案的制定及預后評估提供了非常大的指導意義。

目前針對腦梗的研究也表明，腔隙性腦梗塞患者：D-二聚體增高不常見(jiàn)；心源性腦栓塞患者：D-二聚體增高常見(jiàn)。

當然除此之外還有一點(diǎn)頗為頭疼的問(wèn)題，由于靜脈血栓是孕產(chǎn)婦死亡率和發(fā)病率的高危因素，如何有效規避風(fēng)險是婦產(chǎn)科室甚為棘手的事兒，估計沒(méi)有之一。

 

考慮到妊娠期隨孕周增加血漿D-二聚體有上升趨勢，我們需要新的參考指標來(lái)發(fā)現及診斷妊娠不同時(shí)期血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險。在浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫院的一則大數據研究中發(fā)現，在分娩期產(chǎn)婦血漿D-二聚體顯著(zhù)升高，其后在產(chǎn)褥期快速下降。由于妊娠期病理和生理改變會(huì )影響相應的化驗結果，所以確立妊娠期及產(chǎn)褥期的D-二聚體正常參考范圍是困難的。

該研究的結果表明，妊娠期隨孕周增加血漿D-二聚體濃度隨之增加，在孕晚期濃度最高。孕早期血漿D-二聚體濃度參考范圍為0.66mg/l，孕中期為2.29mg/l，孕晚期為3.12mg/l。通過(guò)比較不同分娩方式的產(chǎn)后D-二聚體濃度，發(fā)現產(chǎn)后第二天、第三天剖宮產(chǎn)分娩與陰道分娩的產(chǎn)婦D-二聚體濃度均存在顯著(zhù)差異（P<0.05和P<0.001），因此對不同分娩方式產(chǎn)后D-二聚體參考范圍應有各自的參考范圍。同時(shí)研究還發(fā)現產(chǎn)后42天血漿D-二聚體水平恢復至非孕狀態(tài)。

不論何種血栓性疾病所致的溶栓治療，D-二聚體變化特點(diǎn)完全符合臨床及時(shí)準確有效反映的要求。急性心梗、腦梗溶栓后1-6hD-二聚體達到峰值，24h降至溶栓治療前水平；DVT溶栓治療時(shí)，D-二聚體峰值常出現在24h或以后；慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚體含量高于正常，而溶栓后D-二聚體含量不升高，或迅速下降至正常范圍，說(shuō)明此時(shí)僅有少量新鮮血栓形成，大部分為機化的陳舊性血栓，溶栓常不能收到滿(mǎn)意效果；溶栓治療結束后，應定期觀(guān)察一段時(shí)間的D-二聚體的變化以防血栓復發(fā)。缺血性卒中、深靜脈血栓患者，在溶栓治療 2 d 后，有效情況下可增高2倍以上。

 

對于溶栓治療的時(shí)間窗，一般臨床建議為，腦栓塞：3h-6h；心肌梗塞：6h-12h；深靜脈血栓：7-10天-14天。

此外，如何正確評估溶栓或抗凝治療后血栓復發(fā)風(fēng)險對于患者病情控制至關(guān)重要。

一名46歲的近端深靜脈血栓病人，第一次發(fā)生深靜脈血栓，經(jīng)過(guò)6個(gè)月抗凝治療，D二聚體水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9個(gè)月D二聚體水平再次升高，至第20個(gè)月發(fā)生第二次深靜脈血栓，經(jīng)過(guò)6個(gè)月抗凝治療，D二聚體水平下降至正常，第28個(gè)月，D二聚體水平升高，第32個(gè)月發(fā)生第3次深靜脈血栓，之后一直保持抗凝治療，D二聚體控制在正常水平，PT-INR控制在2-3。

該研究表明，對該類(lèi)患者確定適宜復查時(shí)間是有必要的，血栓性疾病的高復發(fā)率意味著(zhù)D-二聚體項目動(dòng)態(tài)監測的價(jià)值顯得更為重要。

除卻上述所列舉的情況之外，尚有較多未提及的地方。從臨床角度出發(fā)，如何形成D-二聚體升高的臨床思維和一般處理原則或許更為重要一些。

隨原發(fā)病治療而下降，無(wú)需處理；持續維持在一定高度，視臨床綜合分析表現而定；進(jìn)行性升高，需抗凝處理。

 

3.小解答：你可能存在的疑問(wèn)

D-二聚體在腎功能正常的病人體內循環(huán)半衰期約為4-6小時(shí)?；颊唧w內穩定的（陳舊的）血栓凝塊（沒(méi)有活動(dòng)期的纖維蛋白的形成和纖溶酶的激活），不會(huì )引起D-二聚體升高。臨床試驗證實(shí)：癥狀超過(guò)10天的病人易于形成纖溶失活的血栓癥，其D-二聚體不會(huì )增高。

 

對于不能解釋的D-二聚體升高：

1、建議連續監測：外科手術(shù)每天減少1/16，約16-20天回到基線(xiàn)；

2、連續監測T30、T90、T150，T210，T270天D-二聚體含量決定抗凝時(shí)間及血栓風(fēng)險；

3、D-二聚體用來(lái)監測抗凝效果，定位年齡*10，為抗凝有效。

 

參考文獻：

1、Menown I B A, Mathew T P, Gracey H M, et al. Prediction of Recurrent Events by D-Dimer and Inflammatory Markers in Patients with Normal Cardiac Troponin I (PREDICT) study ☆[J]. American Heart Journal, 2003, 145(6):986-992.

 2、Min Wang, Shiming Lu , Shuai Li, et al. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. (2013)

 3、《D-二聚體檢測及其臨床應用》山東大學(xué)第二醫院檢驗科  徐成偉

 4、《D-二聚體檢測的臨床實(shí)踐》天津醫科大學(xué)總醫院 檢驗中心  門(mén)劍龍

 5、《“D二聚體檢測"急診臨床應用專(zhuān)家共識》